Sinapses silenciosas são abundantes no cérebro adulto

Até agora, acreditava-se que as sinapses silenciosas estavam presentes apenas durante o desenvolvimento inicial, quando ajudam o cérebro a aprender as novas informações a que está exposto no início da vida. No entanto, o novo estudo do MIT revelou que, em ratos adultos, cerca de 30% de todas as sinapses no córtex cerebral são silenciosas.

A existência dessas sinapses silenciosas pode ajudar a explicar como o cérebro adulto é capaz de formar continuamente novas memórias e aprender coisas novas sem ter que modificar as sinapses convencionais existentes, dizem os pesquisadores.

“Essas sinapses silenciosas estão procurando novas conexões e, quando novas informações importantes são apresentadas, as conexões entre os neurônios relevantes são fortalecidas. Isso permite que o cérebro crie novas memórias sem substituir as memórias importantes armazenadas em sinapses maduras, que são mais difíceis de mudar”, diz Dimitra Vardalaki, estudante de pós-graduação do MIT e principal autora do novo estudo.

Mark Harnett, professor associado de ciências cerebrais e cognitivas, é o autor sênior do artigo, que aparece hoje na Nature. Kwanghun Chung, professor associado de engenharia química no MIT, também é autor.

Uma descoberta surpreendente

Quando os cientistas descobriram sinapses silenciosas décadas atrás, elas foram vistas principalmente no cérebro de ratos jovens e outros animais. Durante o desenvolvimento inicial, acredita-se que essas sinapses ajudem o cérebro a adquirir as enormes quantidades de informações que os bebês precisam para aprender sobre seu ambiente e como interagir com ele. Em camundongos, acreditava-se que essas sinapses desapareciam por volta dos 12 dias de idade (equivalente aos primeiros meses de vida humana).

No entanto, alguns neurocientistas propuseram que as sinapses silenciosas podem persistir na idade adulta e ajudar na formação de novas memórias. Evidências para isso foram vistas em modelos animais de dependência, que se acredita ser em grande parte um distúrbio da aprendizagem aberrante.

O trabalho teórico no campo de Stefano Fusi e Larry Abbott, da Universidade de Columbia, também propôs que os neurônios devem exibir uma ampla gama de diferentes mecanismos de plasticidade para explicar como os cérebros podem aprender coisas novas de forma eficiente e retê-las na memória de longo prazo. Nesse cenário, algumas sinapses devem ser estabelecidas ou modificadas facilmente, para formar as novas memórias, enquanto outras devem permanecer muito mais estáveis, para preservar memórias de longo prazo.

No novo estudo, a equipe do MIT não se propôs especificamente a procurar sinapses silenciosas. Em vez disso, eles estavam acompanhando uma descoberta intrigante de um estudo anterior no laboratório de Harnett. Nesse artigo, os pesquisadores mostraram que, dentro de um único neurônio, os dendritos – extensões semelhantes a antenas que se projetam dos neurônios – podem processar a entrada sináptica de maneiras diferentes, dependendo de sua localização.

Como parte desse estudo, os pesquisadores tentaram medir os receptores de neurotransmissores em diferentes ramos dendríticos, para ver se isso ajudaria a explicar as diferenças em seu comportamento. Para fazer isso, eles usaram uma técnica chamada eMAP (Análise Ampliada do Proteoma de preservação de epítopos), desenvolvida por Chung. Usando essa técnica, os pesquisadores podem expandir fisicamente uma amostra de tecido e, em seguida, rotular proteínas específicas na amostra, possibilitando a obtenção de imagens de super-alta resolução.

Enquanto eles estavam fazendo essa imagem, eles fizeram uma descoberta surpreendente. “A primeira coisa que vimos, que foi super bizarra e não esperávamos, foi que havia filopodia em todos os lugares”, diz Harnett.

Filopodia, saliências de membrana fina que se estendem de dendritos, já foram vistas antes, mas os neurocientistas não sabiam exatamente o que fazem. Isso ocorre em parte porque os filópodes são tão pequenos que são difíceis de ver usando técnicas tradicionais de imagem.

Depois de fazer essa observação, a equipe do MIT começou a tentar encontrar filopodia em outras partes do cérebro adulto, usando a técnica eMAP. Para sua surpresa, eles encontraram filópodes no córtex visual do rato e em outras partes do cérebro, em um nível 10 vezes maior do que o visto anteriormente. Eles também descobriram que os filópodes tinham receptores de neurotransmissores chamados receptores NMDA, mas nenhum receptor AMPA.

Uma sinapse ativa típica tem ambos os tipos de receptores, que se ligam ao neurotransmissor glutamato. Os receptores NMDA normalmente requerem cooperação com os receptores AMPA para passar sinais porque os receptores NMDA são bloqueados por íons de magnésio no potencial de repouso normal dos neurônios. Assim, quando os receptores AMPA não estão presentes, as sinapses que têm apenas receptores NMDA não podem passar adiante uma corrente elétrica e são referidas como “silenciosas”.

Dessilenciando sinapses

Para investigar se esses filópodes podem ser sinapses silenciosas, os pesquisadores usaram uma versão modificada de uma técnica experimental conhecida como clampeamento de patch. Isso permitiu que eles monitorassem a atividade elétrica gerada em filopodos individuais enquanto tentavam estimulá-los imitando a liberação do neurotransmissor glutamato de um neurônio vizinho.

Usando essa técnica, os pesquisadores descobriram que o glutamato não geraria nenhum sinal elétrico no filopódio que recebe a entrada, a menos que os receptores NMDA fossem desbloqueados experimentalmente. Isso oferece um forte apoio para a teoria de que os filópodes representam sinapses silenciosas dentro do cérebro, dizem os pesquisadores.

Os pesquisadores também mostraram que poderiam “dessilenciar” essas sinapses combinando a liberação de glutamato com uma corrente elétrica proveniente do corpo do neurônio. Essa estimulação combinada leva ao acúmulo de receptores AMPA na sinapse silenciosa, permitindo que ela forme uma forte conexão com o axônio próximo que está liberando glutamato.

Os pesquisadores descobriram que converter sinapses silenciosas em sinapses ativas era muito mais fácil do que alterar sinapses maduras.

“Se você começar com uma sinapse já funcional, esse protocolo de plasticidade não funciona”, diz Harnett. “As sinapses no cérebro adulto têm um limiar muito maior, presumivelmente porque você quer que essas memórias sejam bastante resilientes. Você não quer que eles sejam constantemente substituídos. Filopodia, por outro lado, pode ser capturado para formar novas memórias.”

“Flexível e robusto”

As descobertas oferecem suporte para a teoria proposta por Abbott e Fusi de que o cérebro adulto inclui sinapses altamente plásticas que podem ser recrutadas para formar novas memórias, dizem os pesquisadores.

“Este artigo é, até onde eu sei, a primeira evidência real de que é assim que ele realmente funciona em um cérebro de mamíferos”, diz Harnett. “Os filópodes permitem que um sistema de memória seja flexível e robusto. Você precisa de flexibilidade para adquirir novas informações, mas também precisa de estabilidade para reter as informações importantes.”

Os pesquisadores agora estão procurando evidências dessas sinapses silenciosas no tecido cerebral humano. Eles também esperam estudar se o número ou a função dessas sinapses é afetado por fatores como envelhecimento ou doença neurodegenerativa.

“É perfeitamente possível que, alterando a quantidade de flexibilidade que você tem em um sistema de memória, possa se tornar muito mais difícil mudar seus comportamentos e hábitos ou incorporar novas informações”, diz Harnett. “Você também pode imaginar encontrar alguns dos atores moleculares que estão envolvidos no filopodia e tentar manipular algumas dessas coisas para tentar restaurar a memória flexível à medida que envelhecemos.”

A pesquisa foi financiada pelo Boehringer Ingelheim Fonds, os Institutos Nacionais de Saúde, o James W. and Patricia T. Poitras Fund no MIT, uma Klingenstein-Simons Fellowship e Vallee Foundation Scholarship, e uma McKnight Scholarship.