Imagine obter os benefícios da cirurgia de bypass gástrico sem passar pela faca – uma nova classe de compostos poderia fazer exatamente isso. Em animais de laboratório, esses tratamentos potenciais reduzem drasticamente o peso e diminuem a glicose no sangue. Os compostos injetáveis também evitam os efeitos colaterais de náuseas e vômitos que são comuns com os atuais medicamentos para perda de peso e diabetes. Agora, os cientistas relatam que o novo tratamento não só reduz a alimentação, mas também aumenta a queima de calorias.
Os pesquisadores apresentarão seus resultados hoje na reunião de primavera da American Chemical Society (ACS).
“Obesidade e diabetes eram a pandemia antes da pandemia de COVID-19”, diz Robert Doyle, Ph.D., um dos dois principais pesquisadores do projeto, juntamente com Christian Roth, MD. “Eles são um problema enorme, e eles são projetados para só piorar”.
O bypass gástrico e os procedimentos relacionados, conhecidos coletivamente como cirurgia bariátrica, oferecem uma solução, muitas vezes resultando em perda de peso duradoura e até mesmo remissão do diabetes. Mas essas operações carregam riscos, não são adequadas para todos e não são acessíveis para muitas das centenas de milhões de pessoas em todo o mundo que são obesas ou diabéticas. Como alternativa, diz Doyle, eles poderiam resolver seus problemas metabólicos com uma droga que replica os benefícios a longo prazo da cirurgia.
Esses benefícios estão ligados a uma mudança pós-cirurgia de bypass nos níveis de secreção do intestino de certos hormônios – incluindo o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo YY (PYY) – que sinalizam plenitude, reduzem o apetite e normalizam o açúcar no sangue. As drogas atuais que visam replicar esse efeito ativam principalmente os receptores celulares de GLP-1 no pâncreas e no cérebro. Essa abordagem mostrou grande sucesso na redução de peso e no tratamento do diabetes tipo 2, atraindo muitas postagens de mídia social de celebridades nos últimos meses. Mas muitas pessoas não podem tolerar os efeitos colaterais das drogas, diz Doyle. “Dentro de um ano, 80 a 90% das pessoas que começam a tomar essas drogas não estão mais tomando-as.” Doyle está na Universidade de Syracuse e na SUNY Upstate Medical University, e Roth está no Seattle Children’s Research Institute.
Para resolver essa desvantagem, vários pesquisadores projetaram outros tratamentos que interagem com mais de um tipo de receptor de hormônio intestinal. Por exemplo, o grupo de Doyle criou um peptídeo que ativa dois receptores para PYY, bem como o receptor para GLP-1. Apelidado de GEP44, este composto fez com que ratos obesos comessem até 80% menos do que normalmente comeriam. No final de um estudo de 16 dias, eles perderam uma média de 12% de seu peso. Isso foi mais de três vezes a quantidade perdida por ratos tratados com liraglutido, uma droga injetada que ativa apenas o receptor GLP-1 e que é aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento da obesidade. Em contraste com o liraglutido, os testes com GEP44 em ratos e musaranhos (um mamífero que, ao contrário dos ratos, é capaz de vomitar) não revelaram sinais de náuseas ou vômitos, possivelmente porque a ativação de múltiplos receptores pode cancelar a via de sinalização intracelular que impulsiona esses sintomas, diz Doyle.
Em seus últimos resultados, sua equipe agora está relatando que a perda de peso causada pelo GEP44 pode ser atribuída não apenas à diminuição da alimentação, mas também ao maior gasto de energia, que pode assumir a forma de aumento do movimento, frequência cardíaca ou temperatura corporal.
GEP44 tem uma meia-vida no corpo de apenas cerca de uma hora, mas o grupo de Doyle acaba de projetar um peptídeo com uma meia-vida muito mais longa. Isso significa que ele pode ser injetado apenas uma ou duas vezes por semana, em vez de várias vezes ao dia. Os pesquisadores agora estão relatando que os ratos tratados com este composto de próxima geração mantêm seu novo físico mais magro mesmo após o término do tratamento, o que muitas vezes não é o caso das drogas atualmente aprovadas, diz Doyle.
Mas a perda de peso não é o único benefício dos tratamentos peptídicos. Eles também reduzem o açúcar no sangue, puxando a glicose para o tecido muscular, onde pode ser usada como combustível, e convertendo certas células do pâncreas em células produtoras de insulina, ajudando a substituir aquelas que são danificadas pelo diabetes. E há ainda outro benefício: Doyle e Heath Schmidt, Ph.D., da Universidade da Pensilvânia, relataram recentemente que o GEP44 reduz o desejo por opiáceos, como o fentanil, em ratos. Se isso também funcionar em humanos, diz Doyle, poderia ajudar os viciados a abandonar as drogas ilícitas ou afastar uma recaída.
Os pesquisadores solicitaram patentes sobre seus compostos e planejam testar seus peptídeos em primatas. Eles também estudarão como os tratamentos mudam a expressão gênica e reconectam o cérebro, e o que isso pode significar para esses compostos, bem como outros tipos de medicação.
“Por muito tempo, não pensamos que você poderia separar a redução de peso de náuseas e vômitos, porque eles estão ligados exatamente à mesma parte do cérebro”, diz Doyle. Mas os pesquisadores agora desacoplaram essas duas vias – e isso tem implicações para a quimioterapia, que causa efeitos colaterais semelhantes. “E se pudéssemos manter o benefício das drogas quimioterápicas, mas dizer à parte do cérebro que causa vômitos e náuseas para derrubá-lo? Então poderíamos dosar os pacientes em um nível mais alto, para que eles tivessem um prognóstico melhor e também tivessem uma melhor qualidade de vida durante a quimioterapia”, diz ele.